Introducción
Los microtúbulos son estructuras tubulares de 25 nm de diámetro exterior y unos 12 nm de diámetro interior, con longitudes que varían entre unos pocos nanómetros a micrómetros, que se originan en los centros organizadores de microtúbulos y que se extienden a lo largo de todo el citoplasma. Se hallan en las células eucariotas y están formadas por la polimerización de un dímero de dos proteínas globulares, la alfa y la beta tubulina.
Los microtúbulos intervienen en diversos procesos celulares que involucran desplazamiento de vesículas de secreción, movimiento de orgánulos, transporte intracelular de sustancias, así como en la división celular (mitosis y meiosis) y que, junto con los microfilamentos y los filamentos intermedios, forman el citoesqueleto. Además, constituyen la estructura interna de los cilios y los flagelos.
Estructura
Los microtúbulos son heteropolímeros de ?- y ?-tubulina, los cuales forman dímeros, que son su unidad estructural. Los dímeros polimerizan en protofilamentos, que luego se agregan lateralmente para formar estructuras cilíndricas huecas. Para polimerizar se requiere la presencia de dímeros a una concentración mínima determinada denominada concentración crítica, aunque el proceso se acelera por la adición de núcleos, que son elongados.
Una importante característica de los microtúbulos es su polaridad. La tubulina polimeriza por adición de dímeros en uno o ambos extremos del microtúbulo. La adición es por unión cabeza con cola, en la formación de los protofilamentos. Así, se forman filas sesgadas de monómeros de ? y ?-tubulina en la pared, lo que provoca una polaridad global al microtúbulo. Debido a que todos los protofilamentos de un microtúbulo tienen la misma orientación, un extremo está compuesto por un anillo de ?-tubulina (denominado extremo -) y, el opuesto, por un anillo de ?-tubulina (denominado extremo +).
Organización citológica
Los microtúbulos se nuclean y organizan en los centros organizadores de microtúbulos (MTOCs), como pueden ser el centrosoma o los cuerpos basales de los cilios y flagelos. Estos MTOCs pueden poseer centríolos o no.
Además de colaborar en el citoesqueleto, los microtúbulos intervienen en el tránsito de vesículas (véase la dineína o la kinesina), en la formación del huso mitótico mediante el cual las células eucariotas segregan sus cromátidas durante la división celular, y en el movimiento de cilios y flagelos.
Dinámica
La polimerización de los microtúbulos se nuclea en un centro organizador de microtúbulos. En ellos existe un tipo de tubulina, llamada ?-tubulina, que actúa nucleando la adición de nuevos dímeros, con intervención de otras proteínas reguladoras. Así, se considera la existencia de un complejo anular de ?-tubulina, siempre situado en el extremo + del microtúbulo.
Inestabilidad dinámica
Durante la polimerización, ambas unidades de tubulina se encuentran unidas a una molécula de guanosín trifosfato. El GTP desempeña una función estructural en la ?-tubulina, pero es hidrolizado a GDP en la ?-tubulina. Esta hidrólisis modula la adición de nuevos dímeros. Así, el GTP se hidroliza tras un lapso del tiempo, lo que permite que, si la adición de dímeros es rápida, se forme en el extremo (+) un casquete de ?-tubulina unida a GTP, mientras que, de ser lenta, lo que se expone es tubulina unida a GDP. Pues bien: esta unión a uno u otro nucleótido es la que determina la velocidad de polimerización o despolimerización del microtúbulo. Así, un casquete en el extremo (+) con GTP favorece la elongación, mientras que uno de GDP, la despolimerización.
Ahora bien, este proceso, de adición o no de nuevos monómeros, depende de la concentración de dímeros de ??-tubulina en la solución; si su concentración es mayor de un parámetro conocido como concentración crítica (Cc) (que es la constante de equilibrio de disociación de los dímeros del extremo del microtúbulo), el microtúbulo crece, y si es menor, decrece. Y según la presencia de un casquete de GTP o GDP, la Cc es distinta, lo cual define que el extremo (+) y (-) tiengan valores distintos, lo que a su vez redunda que la actividad dinámica del extremo (+) sea mayor debido a una menor Cc específica. El microtúbulo, por tanto, puede crecer por ambos extremos o sólo por uno, dependiendo de la concentración de dímeros de ??-tubulina. La interacción del extremo (-) con el MTOC disminuye mucho su actividad.
Estos hechos se ven modulados por proteínas MAPs, que intervienen en las catástrofes y rescates.
Propiedades de la polimerización de la tubulina
Resumen global de dichas propiedades:
A concentraciones de ??-tubulina superiores a la Cc los dímeros se polimerizan para formar microtúbulos; por debajo de la Cc, los microtúbulos se despolimerizan.
El nucleótido, GTP o GDP, unido a la ?-tubulina hace que la Cc para el ensamblaje en los extremos (+) y (-) de un microtúbulo sea diferente; por analogía con el ensamblaje de actina filamentosa, se define el extremo (+) como el preferido por el ensamblaje.
Con concentraciones superiores de ??-tubulina a la Cc para la polimerización, los dímeros se agregan en mayor cantidad al extremo (+).
Cuando la concentración de ??-tubulina es más elevada que la Cc del extremo (+) pero menor que la Cc del (-), se puede dar un crecimiento en una sola dirección agregando subunidades a un extremo y disociando subunidades del extremo opuesto.
Estas características derivan en la exitencia de una inestabilidad dinámica de los microtúbulos, que consiste en que, en una misma célula, algunos microtúbulos están despolimerizándose (catástrofe) y otros elongándose (rescate).
Farmacología
Existen una gran cantidad de drogas capaces de unirse a la tubulina, modular su estado de activación y de este modo interferir con la dinámica microtubular a concentraciones intracelulares, mucho más bajas que la de tubulina. De este modo detienen las células en el estado de mitosis y causan apoptosis. Los compuestos que modulan la actividad de tubulina pueden dividirse de forma general en dos grandes grupos.
En primer lugar están los inhibidores de la tubulina como la colchicina y la vincristina, que se unen a ésta impidiendo que forme microtúbulos. Por otro lado, están los agentes estabilizantes de microtúbulos (MSAs), como el paclitaxel y el docetaxel,los cuales se unen preferentemente a la tubulina ensamblada, minimizando la disociación de la tubulina-GDP de los extremos de los microtúbulos e induciendo el ensamblaje de la tubulin-GDP normalmente inactiva.
Los fármacos moduladores de la polimerización de microtúbulos han sido muy usados en la terapia antitumoral. Al ser indispensables para la mitosis y detenerla, se logra actuar contra el tumor, pero también se ven afectados aquellos tejidos en continua proliferación (médula ósea, pelo…).
El éxito clínico del paclitaxel y el docetaxel ha conducido a la búsqueda de nuevos compuestos con el mismo mecanismo de acción y al descubrimiento en los últimos años de una gran cantidad de agentes estabilizantes de microtubulos con al menos dos sitios de unión distintos.
Fuente: Enciclopedia Wikipedia