El calor, los ácidos y las bases fuertes, los disolventes tales como el alcohol etílico, las soluciones concentradas de algunas sales, la urea y algunas sustancias fenólicas, generalmente provocan cambios profundos en las propiedades fisicoquímicas de las proteínas solubles.
Estos cambios incluyen la pérdida de la solubilidad (coagulación), la formación de geles irreversibles, la exposición de grupos reactivos tales como los sulfhidrilos, una mayor susceptibilidad frente a hidrólisis enzimática (y, por tanto, una mejor digestibilidad), alteración de los patrones de difracción de rayos X y rotación óptica. Los cambios son a menudo, aunque no siempre, prácticamente irreversibles. Se acostumbra agrupar todos estos cambios bajo un término: desnaturalización.
A nivel molecular, se define la desnaturalización como toda modificación en la conformación de la proteína. La desnaturalización, por lo tanto, implica una destrucción en mayor o menor grado de las uniones de valencia secundarias responsables de la conformación propia de la proteína original, aunque sin que se produzca rupturas de uniones covalentes o proteólisis. Muy a menudo, el resultado global de la desnaturalización de una proteína globular es el despliegue de la cadena polipeptídica y su transformación en un polímero plegado al azar.
Esta transición explica la formación de geles, la coagulación, el aumento de reactividad y la susceptibilidad a la acción enzimática. Colvin describe a la desnaturalización como una transición “orden desorden”. (El término prácticamente irreversible equivale a decir que el proceso de renaturalización es mucho más lento que el de desnaturalización.) Karlsow compara la desnaturalización de las proteínas con la fusión de una sustancia cristalina. Al igual que se va deshaciendo la estructura ordenada del cristal durante la fusión, la proteína original va perdiendo el alto grado de orden de su conformación durante el curso de la desnaturalización.
La desnaturalización de las proteínas es un proceso de importancia primordial en la tecnología de alimentos. La inactivación térmica de las enzimas, se debe en gran parte a la desnaturalización. La desnaturalización de las proteínas puede contribuir tanto a la textura como al sabor de muchos alimentos. Es así que la exposición de los grupos —SH contribuye marcadamente al sabor propio de los alimentos ricos en proteínas sometidos a cocción, tales como los huevos y la leche.
En este proceso se pierden las estructuras secundaria, terciaria y cuaternaria sin que haya una hidrólisis del enlace peptídico. En el caso de que se rompan los enlaces “disulfuro” que estabilizan la estructura terciaria es dificil que regrese a su estado natural, aunque como en el caso de algunas enzimas la reactivación o renaturalización es posible.
Una proteína desnaturalizada cuenta únicamente con su estructura primaria. Por este motivo, en muchos casos, la desnaturalización es reversible. El proceso mediante el cual la proteína desnaturalizada recupera su estructura nativa se llama renaturalización, estructura primaria la que contiene la información necesaria y suficiente para adoptar niveles superiores de estructuración. Esta propiedad es de gran utilidad durante los procesos de aislamiento y purificación de proteínas, ya que no todas la proteínas reaccionan de igual forma ante un cambio en el medio donde se encuentra disuelta.
En algunos casos, la desnaturalización conduce a la pérdida total de la solubilidad, con lo que la proteína precipita. La formación de agregados fuertemente hidrofóbicos impide su renaturalización, y hacen que el proceso sea irreversible.